Kennen Sie Ihre Neuronen: Wie ist das Verhältnis von Glia zu Neuronen im Gehirn?

Zuvor auf Know Your Neurons:

Kapitel 1: Die Entdeckung und Benennung des Neurons

Kapitel 2: Wie klassifiziert man verschiedene Arten von Neuronen

Kapitel 3: Treffen Sie die Glia

Kapitel 4: Wie ist das Verhältnis von Glia zu Neuronen im Gehirn?

Von Daisy Yuhas und Ferris Jabr

Letztes Mal auf Know Your Neurons haben wir über Glia gesprochen — eine von zwei Haupttypen von Zellen im Gehirn und Nervensystem neben Neuronen. Glia „überwiegen Neuronen um bis zu 50 zu eins“, schrieben wir, in Anlehnung an Eric Kandels weit verbreitetes Lehrbuch The Principles of Neural Science, in dem es heißt: „Gliazellen sind weitaus zahlreicher als Neuronen — es gibt zwischen 10 und 50 mal mehr Glia als Neuronen im Zentralnervensystem von Wirbeltieren.“ Andere Lehrbücher, einschließlich Mark Bears Neuroscience-Exploring the Brain, machen ähnliche Behauptungen, wie viele Artikel in der populären Presse.

Noah Gray (@noahWG), ein leitender Redakteur bei Nature, und Mo Costandi (@mocost), ein Neurowissenschaftler, der freiberuflicher Schriftsteller wurde, antworteten auf unseren Beitrag auf Twitter und zitierten jüngste Beweise, dass das 10: 1-Verhältnis von Glia zu Neuronen ein Mythos ist und dass das Verhältnis in menschlichen und anderen Primatenhirnen viel näher an 1: 1 liegt. Wir beschlossen, weiter zu untersuchen.

Nach der Durchsicht der Forschungsliteratur fanden wir keine einzige veröffentlichte Studie, die direkt ein 10: 1-Verhältnis von Glia zu Neuronen im gesamten menschlichen Gehirn unterstützt. Wenn jemand von einer solchen Studie weiß, zitieren Sie sie bitte im Kommentarbereich. Wir fanden bereits in den 1950er Jahren viele Studien, die sich auf ein Verhältnis von 1: 1 im Gehirn von Menschen und anderen Primaten konzentrierten, obwohl sich die meisten dieser Studien ausschließlich auf die kompliziert faltige äußere Schicht des Wirbeltiergehirns konzentrierten, bekannt als der Kortex, der wahrscheinlich nicht das gleiche Verhältnis von Glia zu Neuronen hat wie der Rest des Gehirns. Der überzeugendste Beweis für ein Verhältnis von 1: 1 stammt aus einer Studie der Neurophysiologin Suzana Herculano-Houzel und ihrer Kollegen aus dem Jahr 2009, die eine neue, hocheffiziente Methode zur Zellzählung erfanden und auf vier ganze menschliche Gehirne anwendeten.

Einige Forscher werden die neue Methode jedoch erst dann vollständig akzeptieren, wenn Herculano-Houzel sie direkt mit traditionelleren Zellzählungstechniken vergleicht. Und einige Wissenschaftler, die Glia studieren, geben nur ungern zu, dass diese einst übersehenen Zellen möglicherweise nicht die Mehrheit darstellen. Auch wenn Herculano-Houzels Methode das Verhältnis irgendwie zu nahe an 1 verschiebt:1, die Beweise als Ganzes unterstützen sicherlich nichts in der Nähe eines 10: 1-Verhältnisses. Trotz dieser Diskrepanz werden einige Lehrbücher das 10: 1-Verhältnis wahrscheinlich weiterhin als unbestrittene Tatsache anpreisen. Ben Barres von der Stanford University schreibt die Abschnitte über Glia in der kommenden Ausgabe von Kandels Lehrbuch. Obwohl er behauptet, dass niemand das Verhältnis von Glia zu Neuronen in veröffentlichten Forschungen rigoros bestimmt hat, ist er überzeugt, dass Glia mindestens 80 Prozent der Zellen im menschlichen Gehirn ausmachen — eine Schlussfolgerung, die er auf der Grundlage von Berechnungen über veränderte DNA-Spiegel im sich entwickelnden Gehirn gezogen hat.

Die verfügbaren Beweise

Seit mindestens den 1950er Jahren haben Wissenschaftler versucht, die relative Anzahl von Neuronen und Gliazellen im menschlichen Gehirn abzuschätzen. Sie stießen sofort auf Schwierigkeiten.

Die strengste Methode besteht darin, verschiedene Regionen eines frischen oder konservierten Gehirns in dünne Blätter von Gehirnschinken zu schneiden, Zellen in jedem Blatt unter einem Mikroskop zu zählen und die Zellzahlen mit dem gesamten Gehirnvolumen zu multiplizieren. Der Prozess ist ziemlich einfach, aber die Durchführung an einem ganzen Gehirn nimmt viel Zeit in Anspruch — selbst wenn Computer und Maschinen beim Zählen helfen -, was erklärt, warum sich so viele Studien auf nur eine Region des Gehirns konzentrieren.

Früh erkannten die Forscher jedoch, dass das Verhältnis von Glia zu Neuronen von einer Gehirnregion zur anderen manchmal dramatisch variiert. Mehrere frühe Studien fanden ein Verhältnis von Glia zu Neuronen von etwa 1:1 im Kortex, zum Beispiel, aber eine Studie von 1988 fand ein Verhältnis von Glia zu Neuronen von 17 zu 1 im Thalamus, einem vielseitigen Paar walnussgroßer Knöpfe nahe der Mitte des Gehirns. Erschwerend kommt hinzu, dass sich das Verhältnis von Glia zu Neuronen von Art zu Art unterscheidet. Wenn Sie also die Anzahl der Glia und Neuronen in einem Stück Rattenhirngewebe zählen, erhalten Sie keine genaue Schätzung des Verhältnisses für das gesamte Rattenhirn, noch stimmt es notwendigerweise mit dem Verhältnis in einer vergleichbaren Region des menschlichen Gehirns überein. Zahlreiche Zellzählungsstudien aus den 1950er Jahren kamen zu dem Schluss, dass das Verhältnis von Glia zu Neuronen im Primatenkortex zwischen 0,5: 1 und 2: 1 lag. Soweit wir das beurteilen können, schätzte keine dieser Studien ein Verhältnis von Glia zu Neuronen von 10: 1 für den Kortex oder das gesamte Gehirn.

Wenn keine veröffentlichten Beweise das 10: 1-Verhältnis von Glia zu Neuronen direkt unterstützen, wie ist es dann in so vielen Lehrbüchern gelandet? Und woher kam der Begriff überhaupt? „Es ist unmöglich, die ursprüngliche Quelle zu finden“, sagt Claus Hilgetag vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, der vergeblich nach der Grundlage eines seiner Meinung nach längst verewigten Mythos gesucht hat. Einer seiner Kollegen, Hugues Berry, erinnert sich vage daran, dass das Verhältnis 10: 1 als falsch erinnertes Detail in einer Präsentation auf einer akademischen Konferenz entstand. Wenn ja, wäre es sicherlich nicht das erste Mal, dass Menschen eine kontraintuitive Statistik als Tatsache annehmen.

In a Brain Structure and Function column reviewing the relevant evidence on the brain’s glia to neuron ratio heben Hilgetag und Helen Barbas von der Boston University die Forschung der Neurophysiologin Suzana Herculano-Houzel vom Instituto de Ciências Biomédicas /Federal University of Rio de Janeiro, Brasilien, hervor. Sie hat eine einzigartige, schnelle Methode entwickelt, um alle Zellen eines ganzen Gehirns zu zählen.

Herculano-Houzels Technik verwandelt ein intaktes Gehirn in eine Suppe aus Kernen — kleine Säcke, die die DNA der Zellen enthalten. Die Idee hinter ihrer Methode ist, dass jede Gehirnzelle genau einen Kern enthält; Daher entspricht die Gesamtzahl der Kerne in einem Gehirn der Gesamtzahl der Gehirnzellen. Zuerst schneidet Herculano-Houzel ein ganzes Gehirn in Regionen von Interesse — wie das Kleinhirn und die Großhirnrinde — und zermahlen das gesamte Gewebe von Hand in einer Art Glasmörser und Stößel. Das Auflösen des Gewebes in Kochsalzlösung erzeugt eine Lösung, in der die Kerne von Neuronen und Glia frei schwimmen. Das Markieren der DNA in den Kernen mit fluoreszierenden Proteinen lässt alle Kerne unter ultraviolettem (UV) Licht blau leuchten. Herculano-Houzel misst die Dichte dieser glühenden Kerne und multipliziert diese Zahl mit dem Volumen der Lösung, um die Gesamtzahl der Kerne zu bestimmen, die der Gesamtzahl der Zellen in dieser Gehirnregion entsprechen sollte. Als nächstes fügt sie einen Antikörper namens Anti-NeuN hinzu, der an Proteine auf den meisten neuronalen Kernen bindet, aber nicht an Gliakerne bindet. Ein weiterer fluoreszierender Antikörper bindet an Anti-NeuN und lässt Kerne von Neuronen unter UV-Licht grün leuchten. Nach kräftigem Schütteln der Lösung, um die Kerne von Neuronen und Glia gleichmäßig zu verteilen, nimmt Herculano-Houzel mehrere Proben der Suppe, zählt die fluoreszierenden grünen Kerne in jeder Probe unter dem Mikroskop und berechnet die Gesamtzahl der neuronalen Kerne in der Lösung, die der Gesamtzahl der Neuronen in dieser Gehirnregion entsprechen sollte. Subtrahiert man diese Zahl von der Gesamtzahl der Kerne, sagt man ihr, wie viele Gliazellen dieser Abschnitt des Gehirns enthielt.

Herculano-Houzel und ihre Kollegen analysierten mit dieser Technik die Gehirne von vier verstorbenen Männern und veröffentlichten 2009 ihre Ergebnisse: Sie fanden durchweg ein Verhältnis von Glia zu Neuronen im gesamten menschlichen Gehirn von fast genau 1:1. Insbesondere fanden sie heraus, dass das menschliche Gehirn etwa 170, 68 Milliarden Zellen enthält, von denen 86, 1 Milliarden Neuronen und 84, 6 Milliarden Gliazellen sind. Ihre Studie legt auch nahe, dass sich das Verhältnis von Glia zu Neuronen von einer allgemeinen Gehirnregion zur nächsten dramatisch unterscheidet. 60,84 Milliarden Zellen in der Großhirnrinde sind Glia, während nur 16.34 Milliarden Zellen sind Neuronen, was dieser großen Region ein Verhältnis von Glia zu Neuronen von etwa 3,76 zu 1 verleiht. Es ist das Gegenteil im Kleinhirn, einem evolutionär alten Teil des Gehirns, der rittlings auf dem Hirnstamm sitzt. Laut Herculano-Houzels Studie enthält das Kleinhirn 69, 03 Milliarden Neuronen und nur 16, 04 Gliazellen, was bedeutet, dass auf jede Glia in dieser Region etwa 4, 3 Neuronen entfallen.

Wenn man noch weiter hineinzoomt, zählte ihre Studie 6,18 Milliarden Neuronen und 8,68 Milliarden Glia in der grauen Substanz des Kortex, verglichen mit 1,29 Milliarden Neuronen und 19,88 Milliarden Glia in der weißen Substanz. Graue Substanz besteht größtenteils aus den unmyelinisierten Teilen von Neuronen – Neuronen, die nicht von Gliazellen umhüllt sind —, während weiße Substanz aus Axonen besteht, die in isolierende Oligodendrozyten eingewickelt sind. Diese Ergebnisse könnten erklären, warum so viele frühe Zählstudien, bei denen nur kortikale graue Substanz abgetastet wurde, ein ungefähr 1: 1 oder etwas höheres Verhältnis von Glia zu Neuronen fanden. Insgesamt enthält die Großhirnrinde — einschließlich der grauen und weißen Substanz – weit mehr Glia als Neuronen, aber ihre äußerste graue Schicht ist ausgeglichener. Und die unglaubliche Dichte des Kleinhirns an Neuronen gleicht das Verhältnis von Glia zu Neuronen im gesamten Gehirn aus.

Als Herculano-Houzel ihre innovative Technik 2005 zum ersten Mal veröffentlichte, bestand der Haupteinwand darin, dass sie sie nicht direkt mit typischeren stereologischen Methoden verglichen hatte, bei denen Zellen in Hirngewebsscheiben gezählt werden. Als ihre Ergebnisse mit ganzen Gehirnen übereinstimmten Zählungen aus verschiedenen Gehirnregionen in früheren stereologischen Studien, jedoch, Herculano-Houzel sagt, die meisten Kritiker hätten sich zurückgezogen. Einige Forscher sind weiterhin besorgt, dass das Mahlen und Auflösen des Gehirns eine signifikante Anzahl von Kernen zerstört. Herculano erklärt jedoch, dass das von ihr verwendete Salzwaschmittel (Triton X-100) Fettgewebe wie Zellmembranen zerstört, aber die proteinreiche Kernmembran bewahrt. Darüber hinaus sagt sie, dass die Fixierung von Hirngewebe in Formaldehyd vor dem Mahlen die Bindungen zwischen Proteinen stärkt, was es besonders schwierig macht, sie zu brechen. Andere Forscher sagen, dass sie zögern, einer Methode zu vertrauen, die außerhalb einer einzigen Forschungsgruppe nicht weit verbreitet ist. Bisher haben jedoch mindestens sieben verschiedene Forschungsteams in den USA, Europa und Asien von Herculano-Houzels Methode Gebrauch gemacht.

Die Lehrbücher umschreiben?

Der Neurobiologe Ben Barres von der Stanford University sagt, er habe dem weit verbreiteten 10: 1—Verhältnis von Glia zu Neuronen nie geglaubt – bis er sich selbst mit der Angelegenheit befasste. Jetzt ist er sicher, dass Glia mindestens 80 Prozent der Zellen im menschlichen Gehirn ausmachen. Hier ist seine Hauptargumentation.

Das menschliche Gehirn enthält eine endliche Anzahl von Zellen, von denen jede die gleiche Menge an DNA enthält (etwa 6,5 Pikogramm). Das sich entwickelnde menschliche Gehirn produziert die meisten seiner Neuronen innerhalb des ersten Trimesters der Schwangerschaft, aber Glia wachsen erst einige Jahre nach der Geburt. Durch den Vergleich der Gesamtmenge an DNA in einem 20 Wochen alten menschlichen Gehirn mit der Gesamtmenge an DNA im Gehirn eines Säuglings, argumentierte Barres, könnte man das Verhältnis von Glia zu Neuronen herausfinden. Barres fand eine 1973 veröffentlichte Studie, in der DNA-Spiegel in 139 menschlichen Gehirnen im Alter von 10 Wochen bis sieben Jahren analysiert wurden. Die Vorderhirne (die das Kleinhirn nicht einschließen) enthielten etwa 0.25 Millimol DNA in Woche 20 und erreichte im Alter von zwei Jahren einen Höchststand von etwa 2 Millimol DNA. Basierend auf diesen Zahlen — und unter Berücksichtigung der DNA aus Blutgefäßzellen — kommt Barres zu dem Schluss, dass eine wachsende Anzahl von Glia den Anstieg der gesamten Vorderhirn-DNA erklärt und dass Glia daher mindestens 80 Prozent der Zellen im menschlichen Gehirn ausmachen.

Obwohl Barres von seinen eigenen unveröffentlichten Berechnungen überzeugt ist — und beabsichtigt, in der neuesten Ausgabe von The Principles of Neural Science zu schreiben, dass Glia Neuronen bei weitem überwiegen — argumentiert er, dass niemand die Art von rigoroser Studie durchgeführt hat, die die Frage nach dem Verhältnis von Glia zu Neuronen endgültig beantworten würde. Barres stellt sich eine Studie vor, in der Forscher ganze menschliche Gehirne mit fast jedem bekannten Marker für Neuronen und Glia färben — um sicherzustellen, dass so viele der verschiedenen Zelltypen wie möglich erfasst werden —, bevor sie die Gehirne aufschneiden und die Zellen in jedem Abschnitt akribisch zählen. Er sagt, dass alle notwendigen Werkzeuge zur Verfügung stehen. Es geht nur darum, das Projekt zu finanzieren und die Zeit für all das Zählen zu finden.

Wen interessiert das?

Angenommen, Wissenschaftler finden genau heraus, wie viele Glia und Neuronen das Gehirn enthält, und alle sind sich über die Zahlen einig — was wird das bewirken? Warum ist es wichtig?

Einige Wissenschaftler glauben, dass das Verhältnis von Glia zu Neuronen nur eine der am wenigsten wichtigen Fragen ist, die Sie über das Gehirn stellen können. Stattdessen sollten sich Wissenschaftler darauf konzentrieren, wie sich Gehirnzellen verhalten. Andere Wissenschaftler weisen darauf hin, dass das Altern sowie viele neurologische Erkrankungen den Verlust von Gehirnzellen mit sich bringen. Das genaue Verständnis, welche Gehirnzellen sterben und welche überleben, könnte die Entwicklung neuer Behandlungen vorantreiben. Einige Biologen und Neurowissenschaftler interessieren sich auch sehr dafür, ob sich das Verhältnis von Glia zu Neuronen im Laufe der Evolution verändert hat und ob beispielsweise Tiere mit großen Gehirnen — oder Gehirnen, die für ihre Körpergröße groß sind — ungewöhnlich hohe oder niedrige Gliazahlen aufweisen. In einer Studie aus dem Jahr 2007 schnitten Wissenschaftler fünf Zwergwal-Gehirne auf, zählten die Zellen mit Hilfe von Computern und fanden 12,8 Milliarden Neuronen, die von 98,2 Milliarden Glia umgeben waren. Die Studie umfasste jedoch nicht das Kleinhirn, das nach Herculano-Houzels Arbeit die meisten Neuronen des Säugetierhirns enthält.

Viele Forscher haben argumentiert, dass Glia zum Teil mehr Aufmerksamkeit verdienen, weil sie so zahlreich sind. Prävalenz ist jedoch nicht gleichbedeutend mit Signifikanz. Wissenschaftler müssen sich nicht mehr auf das angebliche 10: 1-Verhältnis verlassen, um die Glia-Forschung zu rechtfertigen. Gliazellen sind faszinierend und wichtig wegen ihrer strukturellen Vielfalt, ihrer funktionellen Vielseitigkeit und der Tatsache, dass sie das Verhalten feuernder Neuronen verändern können, obwohl sie selbst keine elektrischen Impulse abgeben können. Sie leiten die frühe Entwicklung des Gehirns und halten ihre Mithirnzellen ein Leben lang gesund. Glia sind nicht nur strukturelle Füllstoffe, sondern — wie der Name schon sagt (griechisch für Leim) — sie helfen, die Dinge zusammenzuhalten. Unabhängig vom wahren Verhältnis von Glia zu Neuronen haben Wissenschaftler bereits gezeigt, dass Glia funktionell die andere Hälfte des Gehirns sind.

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Der Neurokritiker. Fakt oder Fiktion? Es gibt zehnmal mehr Glia als Neuronen im Gehirn. 27. September 2009.