Conozca sus neuronas: ¿Cuál es la Proporción de Glía a Neuronas en el Cerebro?

Anteriormente, en Conozca sus Neuronas:

Capítulo 1: El Descubrimiento y el Nombre de la Neurona

Capítulo 2: Cómo Clasificar los Diferentes Tipos de Neuronas

Capítulo 3: Conozca la Glía

Capítulo 4: ¿Cuál es la Proporción de Glía a Neuronas en el Cerebro?

Por Daisy Yuhas y Ferris Jabr

La última vez en Conozca sus neuronas, hablamos sobre la glía, uno de los dos tipos principales de células en el cerebro y el sistema nervioso junto con las neuronas. La glía «supera en número a las neuronas en 50 a una», escribimos, haciéndose eco del libro de texto ampliamente utilizado de Eric Kandel, The Principles of Neural Science, que afirma: «Las células gliales superan en número a las neuronas, hay entre 10 y 50 veces más glía que neuronas en el sistema nervioso central de los vertebrados.»Otros libros de texto, incluyendo Neuroscience—Exploring the Brain de Mark Bear, hacen afirmaciones similares, al igual que muchos artículos en la prensa popular.

Noah Gray (@noahWG), editor senior de Nature, y Mo Costandi (@mocost), neurocientífico convertido en escritor independiente, respondieron a nuestra publicación en Twitter, citando evidencia reciente de que la proporción de glia a neurona de 10:1 es un mito y que la proporción en el cerebro humano y de otros primates está mucho más cerca de 1:1. Decidimos investigar más a fondo.

Después de examinar la literatura de investigación, no encontramos un solo estudio publicado que apoye directamente una relación glia / neurona de 10:1 en todo el cerebro humano. Si alguien conoce un estudio de este tipo, por favor cítelo en la sección de comentarios. Encontramos muchos estudios de la década de 1950 que se establecieron en una proporción mucho más cercana a 1:1 en los cerebros de los humanos y otros primates, aunque la mayoría de estos estudios se centraron únicamente en la capa externa intrincadamente arrugada del cerebro de los vertebrados, conocida como corteza, que probablemente no tiene la misma proporción glia / neurona que el resto del cerebro. La evidencia más convincente para una relación de 1:1 proviene de un estudio de 2009 de la neurofisióloga Suzana Herculano-Houzel y sus colegas, que inventaron una nueva forma altamente eficiente de contar células y la aplicaron a cuatro cerebros humanos completos.

Algunos investigadores, sin embargo, no aceptarán completamente el nuevo método hasta que Herculano-Houzel lo compare directamente con las técnicas más tradicionales de conteo de células. Y algunos científicos que estudian la glía son reacios a admitir que estas células que antes se pasaban por alto podrían no constituir la mayoría. Incluso si el método de Herculano-Houzel de alguna manera sesga la proporción demasiado cerca de 1:1, la evidencia en su conjunto ciertamente no apoya nada cercano a una proporción de 10: 1. A pesar de esta discrepancia, es probable que algunos libros de texto continúen promocionando la proporción de 10:1 como un hecho indiscutible. Ben Barres, de la Universidad de Stanford, está escribiendo las secciones sobre glia en la próxima edición del libro de texto de Kandel. Aunque sostiene que nadie ha determinado rigurosamente la proporción glia / neurona en investigaciones publicadas, está convencido de que la glia constituye al menos el 80 por ciento de las células del cerebro humano, una conclusión a la que llegó basándose en cálculos sobre los niveles cambiantes de ADN en el cerebro en desarrollo.

La evidencia Disponible

Desde al menos la década de 1950, los científicos han tratado de estimar el número relativo de neuronas y células gliales en el cerebro humano. Se encontraron con dificultades de inmediato.

El método más riguroso consiste en cortar diferentes regiones de un cerebro fresco o conservado en láminas delgadas de prosciutto cerebral, contar las células en cada lámina bajo un microscopio y multiplicar el recuento de células por el volumen total del cerebro. El proceso es bastante sencillo, pero realizarlo en todo un cerebro lleva mucho tiempo, incluso cuando las computadoras y las máquinas ayudan con el recuento, lo que explica por qué tantos estudios se centran en una sola región del cerebro.

Al principio, sin embargo, los investigadores se dieron cuenta de que la proporción de glía a neuronas varía de una región del cerebro a otra, a veces dramáticamente. Varios estudios iniciales encontraron una relación glia / neurona de aproximadamente 1:1 en la corteza, por ejemplo, pero un estudio de 1988 encontró una relación glía / neurona de 17 a 1 en el tálamo, un versátil par de botones del tamaño de una nuez cerca de la mitad del cerebro. Para complicar aún más las cosas, la relación glia / neurona difiere de una especie a otra. Así que contar el número de glias y neuronas en un trozo de tejido cerebral de rata no te da una estimación precisa de la proporción para todo el cerebro de rata, ni necesariamente coincide con la proporción en una región comparable del cerebro humano. Numerosos estudios de recuento de células a partir de la década de 1950 concluyeron que la relación glia / neurona en la corteza de los primates oscilaba entre 0,5:1 y 2:1. Por lo que podemos decir, ninguno de estos estudios estimó una proporción de glía a neurona de 10:1 para la corteza o para todo el cerebro.

Si no hay evidencia publicada que apoye directamente la relación glia / neurona 10: 1, ¿cómo terminó en tantos libros de texto? ¿Y de dónde vino la idea en primer lugar? «Es imposible encontrar la fuente original», dice Claus Hilgetag, del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf, que ha buscado en vano la base de lo que cree que es un mito perpetuado durante mucho tiempo. Uno de sus colegas, Hugues Berry, recuerda vagamente haber aprendido que la proporción de 10:1 se originó como un detalle mal recordado en una presentación en una conferencia académica. Si es así, ciertamente no sería la primera vez que la gente ha adoptado una estadística contraintuitiva como un hecho.

En una columna de Estructura y Función Cerebral que revisa la evidencia relevante sobre la relación glía / neurona del cerebro, Hilgetag y Helen Barbas de la Universidad de Boston destacan la investigación de la neurofisióloga Suzana Herculano-Houzel del Instituto de Ciencias Biomédicas / Universidad Federal de Río de Janeiro, Brasil. Ha desarrollado un método único y rápido para contar todas las células de un cerebro entero.

La técnica de Herculano-Houzel transforma un cerebro intacto en una sopa de núcleos, pequeños sacos que contienen el ADN de las células. La idea detrás de su método es que cada célula cerebral contiene exactamente un núcleo; por lo tanto, el número total de núcleos en un cerebro coincide con el número total de células cerebrales. Primero, Herculano-Houzel corta un cerebro entero en regiones de interés, como el cerebelo y la corteza cerebral, y tritura todo el tejido a mano en una especie de mortero de vidrio y mortero. La disolución del tejido en detergente salino crea una solución en la que los núcleos de las neuronas y de la glía flotan libremente. Etiquetar el ADN dentro de los núcleos con proteínas fluorescentes hace que todos los núcleos brillen en azul bajo luz ultravioleta (UV). Herculano-Houzel mide la densidad de estos núcleos brillantes y multiplica ese número por el volumen de la solución para determinar el número total de núcleos, que debería corresponder al número total de células en esa región cerebral. A continuación, agrega un anticuerpo llamado anti-NeuN que se une a las proteínas de la mayoría de los núcleos neuronales, pero no se une a ningún núcleo glial. Otro anticuerpo fluorescente se une al anti-NeuN, haciendo que los núcleos de las neuronas brillen de color verde bajo la luz UV. Después de agitar vigorosamente la solución para distribuir uniformemente los núcleos de las neuronas y la glía, Herculano-Houzel toma varias muestras de la sopa, cuenta los núcleos verdes fluorescentes en cada muestra bajo el microscopio y calcula el número total de núcleos neuronales en la solución, que debe ser igual al número total de neuronas en esa región cerebral. Restar ese número del recuento total de núcleos le dice cuántas células gliales contenía esa sección del cerebro.

Herculano-Houzel y sus colegas utilizaron esta técnica para analizar los cerebros de cuatro hombres fallecidos y publicaron sus resultados en 2009: encontraron consistentemente una relación glia cerebral humana a neurona de casi exactamente 1:1. Específicamente, encontraron que el cerebro humano contiene alrededor de 170,68 mil millones de células, 86,1 mil millones de las cuales son neuronas y 84,6 mil millones de las cuales son células gliales. Su estudio también sugiere que la proporción de glía a neuronas difiere dramáticamente de una región general del cerebro a la siguiente. 60,84 mil millones de células en la corteza cerebral son glias, mientras que solo 16.34 mil millones de células son neuronas, lo que da a esta gran región una relación glia / neurona de aproximadamente 3,76 a 1. Es el inverso en el cerebelo, una parte evolutivamente antigua del cerebro que se encuentra a horcajadas del tronco encefálico. Según el estudio de Herculano-Houzel, el cerebelo contiene 69,03 mil millones de neuronas y solo 16,04 células gliales, lo que significa que hay alrededor de 4,3 neuronas por cada glía en esta región.

Acercar aún más, su estudio contó 6.18 millones de neuronas y 8.68 mil millones de células de la glía en la materia gris de la corteza, frente a 1.29 billones de neuronas y 19.88 mil millones de células de la glía en la materia blanca. La materia gris se compone en gran medida de las partes no mielinadas de las neuronas, neuronas que no están envueltas por células gliales, mientras que la materia blanca se compone de axones envueltos en oligodendrocitos aislantes. Estos resultados podrían explicar por qué tantos estudios de conteo temprano que solo muestrearon materia gris cortical encontraron una proporción de glia a neurona aproximadamente 1:1 o ligeramente superior. En general, la corteza cerebral, incluida la materia gris y blanca, contiene mucha más glía que neuronas, pero su capa gris más externa es más equilibrada. Y la increíble densidad de neuronas del cerebelo equilibra la relación entre la glía y la neurona en todo el cerebro.

Cuando Herculano-Houzel publicó por primera vez su innovadora técnica en 2005, la principal objeción era que no la había comparado directamente con métodos estereológicos más típicos, en los que las células se cuentan en rodajas de tejido cerebral. Sin embargo, cuando sus resultados con cerebros completos coincidieron con recuentos de diferentes regiones cerebrales en estudios estereológicos anteriores, Herculano-Houzel dice que la mayoría de los críticos se retiraron. Algunos investigadores siguen preocupados de que la molienda y disolución del cerebro destruya un número significativo de núcleos. Herculano explica, sin embargo, que el detergente salino que utiliza (Triton X-100) destruye los tejidos grasos, como las membranas celulares, pero preserva la membrana nuclear rica en proteínas. Además, dice, fijar el tejido cerebral en formaldehído antes de molerlo fortalece los enlaces entre las proteínas, lo que las hace especialmente difíciles de romper. Otros investigadores dicen que dudan en confiar en un método que no se ha utilizado ampliamente fuera de un solo grupo de investigación. Hasta ahora, sin embargo, al menos siete equipos de investigación diferentes en los Estados Unidos, Europa y Asia se han valido del método de Herculano-Houzel.

Reescribir los Libros de texto?

El neurobiólogo Ben Barres de la Universidad de Stanford dice que nunca creyó en la proporción de glia a neurona de 10:1, ampliamente repetida, hasta que él mismo investigó el asunto. Ahora, está seguro de que la glía constituye al menos el 80 por ciento de las células del cerebro humano. Aquí está su razonamiento principal.

El cerebro humano contiene un número finito de células, cada una de las cuales contiene la misma cantidad de ADN (aproximadamente 6,5 picogramos). El cerebro humano en desarrollo produce la mayoría de sus neuronas durante el primer trimestre del embarazo, pero la glía no termina de crecer en número hasta unos pocos años después del nacimiento. Al comparar la cantidad total de ADN en un cerebro humano de 20 semanas de edad con la cantidad total de ADN en el cerebro de un bebé, Barres razonó, uno podría averiguar la relación glia / neurona. Barres encontró un estudio publicado en 1973 que analizó los niveles de ADN en 139 cerebros humanos con edades comprendidas entre las 10 semanas y los siete años. Los antebrazos (que no incluyen el cerebelo) contenían aproximadamente 0.25 milimoles de ADN en la semana 20 y alcanzó un pico de alrededor de 2 milimoles de ADN a la edad de dos años. Con base en estos números, y teniendo en cuenta el ADN de las células de los vasos sanguíneos, Barres concluye que el creciente número de glias explica el aumento en el ADN total del cerebro anterior y que, por lo tanto, la glia constituye al menos el 80 por ciento de las células en el cerebro humano.

A pesar de que Barres confía en sus propios cálculos inéditos—y tiene la intención de escribir que la glía supera en número a las neuronas en la nueva edición de los Principios de la Ciencia Neuronal—, argumenta que nadie ha llevado a cabo el tipo de estudio riguroso que respondería definitivamente a la pregunta de la relación glía a neurona de una vez por todas. Barres prevé un estudio en el que los investigadores tiñan cerebros humanos enteros con casi todos los marcadores conocidos para neuronas y glias, asegurándose de capturar tantos tipos de células diferentes como sea posible, antes de cortar los cerebros y contar meticulosamente las células en cada sección. Dice que todas las herramientas necesarias están disponibles. Es solo cuestión de financiar el proyecto y encontrar el tiempo para todo eso.

¿A quién le importa?

Digamos que los científicos averiguan exactamente cuántas glias y neuronas contiene el cerebro y todos están de acuerdo en los números: ¿qué logrará eso? ¿Por qué importa?

Algunos científicos piensan que la relación glía / neurona es casi una de las preguntas menos importantes que se pueden hacer sobre el cerebro. En cambio, argumentan, los científicos deberían centrarse en cómo se comportan las células cerebrales. Otros científicos señalan que el envejecimiento, así como muchas enfermedades neurológicas, implican la pérdida de células cerebrales. Comprender exactamente qué células cerebrales mueren y cuáles sobreviven podría estimular el desarrollo de nuevos tratamientos. Algunos biólogos y neurocientíficos también están muy interesados en saber si la relación glía / neurona ha cambiado a lo largo de la evolución y si, por ejemplo, los animales con cerebros grandes, o cerebros grandes para su tamaño corporal, tienen un número inusualmente alto o bajo de glía. En un estudio de 2007, los científicos cortaron cinco cerebros de ballena minke, contaron las células con la ayuda de computadoras y encontraron 12,8 mil millones de neuronas rodeadas de 98,2 mil millones de glias. Sin embargo, el estudio no incluyó el cerebelo, que contiene la mayoría de las neuronas del cerebro de los mamíferos, según el trabajo de Herculano-Houzel.

Muchos investigadores han argumentado que la glia merece más atención en parte porque es tan numerosa. Pero la prevalencia no equivale a la importancia. Los científicos ya no necesitan depender de la supuesta proporción 10:1 para justificar la investigación de glias. Las células gliales son fascinantes e importantes debido a su diversidad estructural, versatilidad funcional y el hecho de que pueden cambiar el comportamiento de las neuronas activadoras a pesar de que no pueden descargar impulsos eléctricos propios. Guían el desarrollo temprano del cerebro y mantienen sanas a sus células cerebrales durante toda la vida. Las glias no son un mero relleno estructural, sino que, como el origen de su nombre indica (pegamento en griego), ayudan a mantener las cosas juntas. Independientemente de la verdadera relación glía / neurona, los científicos ya han demostrado que la glía es, funcionalmente, la otra mitad del cerebro.

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El Neurocrítico. Realidad o Ficción? Hay diez veces más glía que neuronas en el cerebro. 27 de septiembre de 2009.